當面對目前無法治癒的疾病（例如阿茲海默症）時，患者和家人通常會在醫生辦公室之外尋找希望。診斷結果可能會令人恐懼，可以理解的是，有些人會積極尋求任何聲稱有效的干預措施。隨著直接面向消費者的癡呆症干預措施蓬勃發展，因此需要嚴格評估支持這些選擇的證據。
Dale Bredesen 所著的 “The End of Alzheimer’s Program: The First Protocol to Enhance Cognition and Reverse Decline at Any Age” 一書回顧了他的同名方案 Bredesen Protocol，副標題是 “第一個預防和逆轉認知衰退的計劃”。Bredesen 方案提供了一個將多種膳食補充劑與詳細的生活方式改變和其他有針對性的干預措施（例如對抗發炎和毒素）相結合的計劃。儘管實施的自付費用很高，但該方案已經越來越受歡迎，而且該書出現在許多暢銷書排行榜上，包括《紐約時報》、《華爾街日報》和亞馬遜網站。推薦 Bredesen 方案的醫生經常引用 Bredesen 發表的三項研究，以及他與受人尊敬的學術醫療中心的關係。儘管沒有其他方法被證明可以明確預防或逆轉認知能力下降，但 Bredesen 方案強烈聲稱其功效 ；因此，有必要仔細評估現有的臨床數據，以確定指導方案的證據強度 。
I.
“The End of Alzheimer’s Program” 是一本重要的書。改變生活方式（包括營養）對健康的益處早已為人所知。降低心臟病、癌症和中風的風險激勵了許多患者，但不足以使人口更健康。避免甚至逆轉阿茲海默症則是另一回事。沒有人希望自己或親人的生命以多年的癡呆症結束。
三分之一的美國人將在 85 歲時患上阿茲海默症或其他形式的癡呆症 (Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s Disease Facts and Figures)。阿茲海默症和其他形式的失智症與我們的營養和其他生活方式因素有關，甚至與 ApoE4 基因變異有關 。這本書表明，如果及早發現，阿茲海默症是可以預防甚至逆轉的。
Dale Bredesen 是一位基礎科學家和神經學家，在實驗室工作了 20 多年，研究阿茲海默症的生物學。和許多人一樣，他希望找到單一的生化方法來治療這種使人衰弱的疾病。在他的書中，他解釋了為什麼這是不可能的。據他了解，患有阿茲海默症就像屋頂漏水 ，有 36 個洞。修復一個並不能解決問題。然而，他的接受過功能醫學培訓並從事功能醫學實踐的家庭醫生的妻子告訴他，治療阿茲海默症的唯一方法是改變生活方式。他決定進行一項臨床試驗，透過強化生活方式改變來改善認知能力下降。 Bredesen 專門用了一章來介紹 “零號病人”，其改善情況於 2014 年發表 (Bredesen DE. Reversal of cognitive decline: a novel therapeutic program. Aging (Albany NY). 2014;6(9):707-717)。
從那時起，Bredesen 宣稱已經在 200 多名患者身上顯示出認知能力下降的改善或逆轉 。他在後續論文中報告了其中的一些內容 (Bredesen DE, Amos EC, Canick J, et al. Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging (Albany NY). 2016 ; 8(6) : 1250-1258.)。他描述了他在為這項工作獲得研究經費時遇到了多少麻煩，因為他沒有提出單一的解決方案。他的方案是經過大約 5 年的患者研究而製定的，被稱為 ReCODE（逆轉認知能力下降 reversing cognitive decline），即 Bredesen 方案 3.0。透過這本書和他的網站 drbredesen.com 和 mpicognition.com，他正在培訓從業者在世界各地提供該方案。
從對患者進行評估開始，Dale Bredesen 建議採用徹底的測試方案，他稱之為 “認知檢查cognoscopy” 。這包括體積 MRI、基因測試和從 MoCA（蒙特利爾認知評估 Montreal Cognitive Assessment）開始的全面神經認知測試。建議進行廣泛的實驗室工作，包括發炎標記。 Bredesen 描述了阿茲海默症的三種亞型：(1) 發炎型 Inflammatory（熱型）包括具有 ApoE4 基因型的亞型；(2) 萎縮型 Atrophic（冷型）；(3) 毒性型 Toxic（接觸化學品和感染）。這些類型透過檢測得到明確，一些患者，尤其是具有 ApoE4 基因型的患者，具有 1 型和 2 型的組合。
ReCODE 方案強調營養，但也包括運動、睡眠和減壓。營養是每天至少禁食 12 小時以達到酮症 ketosis 並且空腹胰島素水平為 4.5 或更低。空腹血糖應低於 90，糖化血紅素應低於 5.6%。食物選擇是低血糖地中海飲食，含有橄欖油和大量蔬菜和整個水果。家禽和雞蛋應該是牧場飼養的，其他肉類是草飼的，並用作調味品而不是主菜。海鮮應該是野生的，為了避免汞和其他毒素，應避免食用鯊魚、旗魚和鮪魚等大嘴魚。他推薦「SMASH」魚：鮭魚 salmon、鯖魚 mackerel、鯷魚 anchovies、沙丁魚 sardines 和鯡魚 herring。Dale Bredesen 推薦了許多符合功能醫學方法的補充劑。我數了數超過 20 種補充劑，Bredesen 建議一個人不需要立即開始使用所有補充劑。
從很多方面來說，“The End of Alzheimer’s Program” 或者算是家庭醫學的勝利，在美國有家庭醫生在患者身上使用它。甚至在某些醫療中心開始實踐 ( 如 Eisenhower Medical Center )，重點是功能醫學，以補充家庭醫學。一些人接受 Bredesen 方案 3.0 的正式培訓。逆轉認知能力下降是醫學領域的遊戲規則改變者，屬於初級保健領域。Loma Linda 大學的兩位神經科醫生是一對夫妻，負責指導 Loma Linda 大學醫學中心的大腦健康和阿茲海默症預防計畫。他們似乎也證明了透過類似的生活方式可以逆轉認知能力下降。唯一真正的區別是他們的飲食以全植物食品為主，避免使用所有動物產品。唯一推薦的補充劑是維生素 B12 和魚油。他們也推薦每天進行認知練習。他們的書比 Dale Bredesen 的書晚三週出版 (Sherzai D, Sherzai A. “The Alzheimer’s Solution (2017)” )。需要更多的研究來闡明什麼是有效的，但現在最重要的是要知道認知能力下降是可逆的，而生活方式的改變就是答案。
II.
身為認知神經學家的 Dale Bredesen 所著的 “The End of Alzheimer’s Program” 一書。在研究設計方面，以 Bredesen 為第一作者的三篇科學論文（2014 年 (Reversal of cognitive decline- A novel therapeutic program)、2016 年 (Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease) 和 2018 年(reversal-of-cognitive-decline-100-patients-2161-0460-1000450) ）都是臨床病例系列，描述了採用他的干預措施的參與者的結果。病例系列本質上是一種描述性研究，提供的證據有限，並且在用於證明藥物治療的有效性時存在問題。病例系列無法準確評估新療法的效果，因為它們並非旨在檢驗假設。相反，對照組和隨機化的臨床試驗適合用來確定新治療介入的療效。儘管本書的副標題推斷出確定性，但尚無已發表的研究測試或證明 Bredesen 方案可以預防和逆轉認知能力下降的假設。他的研究設計與所描述的特定干預措施相結合，也呈現出安慰劑效應的巨大潛力。當介入措施新穎、複雜、昂貴、具有較高地位的品牌並且期望參與者或提供者受益時，安慰劑可以對患者改善產生更大的效果。研究設計的另一個考慮因素是，病例系列很容易受到納入或排除參與者的選擇偏差的影響。
除了研究設計之外，這三篇文章中的嚴重問題也限制了科學的品質。
評估 Bredesen 方案的三篇科學文章的焦點總結。(注意事項和限制 VS 影響)
- 案例系列，描述性研究設計 : 觀察數據並非旨在檢驗假設並提供有限的功效證據（4 級，C 級）。高度容易受到選擇偏差和安慰劑效應的影響
- 報告不包括方法部分: 參與者和方案變數（例如介入、劑量或持續時間）的描述不充分，妨礙研究複製
- 研究包括具有認知問題廣泛潛在原因的參與者: 理論上，該協議針對的是阿茲海默症。然而，研究無法評估對常見神經病理過程的影響
- 關於如何進行和評估認知測試測量的資訊有限: 提出這樣的問題：參與者在認知測量方面的改善是否反映了真實的變化、偶然性的變化，還是由於練習效果而提高的表現
- 2018 年論文包含一項未經文獻驗證的測試措施: 工具是否能夠測量所需變數的不確定性
- 報告中對研究限制的討論受到限製或沒有討論: 不要向讀者對擬議的科學發現進行平衡的評估，這可能會引入偏見
- 2018 年報告中未揭露的財務利益衝突: 作者有可能對讀者不明顯的既定研究結果產生自發性的興趣；限制了讀者在更廣泛的背景下評估所提供數據的能力
- 文章出現在掠奪性開放取用期刊 或被認定為掠奪性的出版商中: 掠奪性期刊Predatory journals 可以發表低品質的科學報告，可能誤導讀者關於研究的嚴謹性
具體來說，這些文章均不包含方法部分，因此讀者不會被告知方案的相關方面（例如，遵循了哪些方案要素、劑量和持續時間是多少），並且這些研究無法重複。此外，這些論文沒有傳達參與者的納入和排除標準，這將為可能的選擇偏差及其程度提供更多背景 。值得注意的是，在 2018 年發表的論文中，100 名參與者接受了 Bredesen 方案描述的干預措施，據報導所有參與者的病情都有所改善。沒有提供任何無反應者的數據，也沒有提供有關診斷標準使用的資訊。總的來說，這些警告限制了我們對結果的一般能力的理解。讀者被告知，研究中包括有主觀認知障礙或輕度認知障礙的參與者；然而，這兩種情況都可能有與神經退化過程無關的原因。因此，正如論文所暗示的那樣，這些研究並不是針對阿茲海默症的常見潛在神經病理過程。臨床研究的其他基本要素並未出現在出版物中，例如如何進行和評估測試措施的解釋。對於認知評估，這種遺漏提出了這樣的問題：神經心理學測驗分數的改善是否反映了介入造成的真實變化，是由於表現的偶然變化，還是重複測驗的練習效果造成的。事實上，許多有主觀認知抱怨的人預期會在認知測驗中表現出實踐效果。在 2018 年的論文中，使用了所謂的心理症狀問卷，顯然是某種 284 點的認知評估，儘管該工具沒有在 PubMed 中引用或索引，這讓人質疑該工具測量期望的有效性變數。
2018 年論文中的 11 篇參考文獻中有 7 篇來自 Dale Bredesen 自己的著作。這三篇文章沒有包含對研究限制的徹底討論。三篇論文中只有兩篇承認這些發現的初步性質，並呼籲對該方案進行對照研究。在 ClinicalTrials.gov 上，報告了一項正在積極招募 Bredesen 方案的研究（認知衰退的逆轉，NCT03883633），並被列為一項僅病例觀察性研究，沒有對照組、隨機化或解釋安慰劑效應的研究機制。
讀者可能不知道評估 Bredesen 方案的三個案例系列出現在一些被一些人認為是掠奪性開放取用期刊的期刊中。掠奪性開放取用期刊是聽起來很科學的出版物，它們劫持開放取用模式以獲得利潤。共同的特點通常是作者的出版費用很高，而在文章內容和品質方面的編輯費用很低甚至不存在。發表前兩篇文章的《 Aging》雜誌出現在 Beall 的潛在 、可能或可能的掠奪性開放獲取期刊列表中，該列表由學術圖書館員 Jeffrey Beall 編制。 OMICS International 是《阿茲海默症與帕金森氏症雜誌 The Journal of Alzheimer’s Disease & Parkinsonism》的出版商，第三篇文章就是在該雜誌上發現的，該出版商已被認定為掠奪性出版商。 OMICS International 最近因欺騙性商業行為（包括「誤導作者了解其期刊的合法性」）而被美國聯邦貿易委員會處以 5000 萬美元罰款。
考慮到這些因素，值得注意的是 Bredesen 方案已經商業化；然而，作者並未在其科學報告中揭露任何利益衝突。儘管該報告是在 2017 年該書出版後發布的，但 2018 年的論文並未包含利益衝突聲明。該公司提供 Bredesen 方案評估、實驗室測試以及接受訓練有素的從業人員的訪問，費用為 1399 美元（打包為 ReCODE），以及每月訂閱計劃，包括認知遊戲和額外收費的在線支持。此外，Apollo Health 打算為醫生提供成為認證方案提供者的課程。 Apollo Health 網站還連結到 LifeSeasons.com/recode，其中「與 Dale Bredesen 合作」為該方案開發的客製化膳食補充劑每月售價超過 150 美元。該公司網站包含 “阿茲海默症的第一個真正希望 First Real Hope for Alzheimer’s” 和 “科學帶來希望 Hope through Science” 的聲明。
Bredesen 方案的某些要素可能是有益的，並且基本上對患者免費。癡呆症診所的護理標準是免費教育患者進行大腦健康的生活方式乾預，這些干預措施在一定程度上得到了科學文獻的支持，包括有氧運動、地中海飲食、社交和認知參與以及腦血管的管理風險因素。健康保險通常承保認知改變的可逆原因的檢測，例如甲狀腺疾病、維生素 B12 缺乏或睡眠呼吸中止症。Bredesen 方案中尚未被證明對大腦健康有效的一些內容是密集且昂貴的膳食補充劑療法。最近的一份國際共識文件得出的結論是，“尚未證明補充劑可以延緩癡呆症的發作，也不能預防、治療或逆轉阿茲海默症或其他導致癡呆症的神經系統疾病” ( Ref. The Guardian, ‘Save your money’: no evidence brain health supplements work, say experts. 2019/jun/29) 。
當看到這些資訊時，有些人仍然堅信該方案的有效性。信念的形成確實是一個複雜的過程，心理學家和科學哲學家已經對此進行了探索。並非我們所持有的所有信念都會受到嚴格的懷疑，也並非所有信念都是由事實資訊塑造的。懷疑是科學誠信的核心特徵，在評估潛在的醫療干預措施時至關重要。我們需要提出一些方法來解決患者關於此類干預措施的問題，以及當患者的信念可能不是由事實資訊形成或對新數據沒有反應時如何與患者溝通。醫生經常錯誤地認為病人只需要接受某個主題的教育即可改變他們的信念和行為；相反，真正的責任是根據患者的信念和看法來滿足他們的需求。
仔細檢查後，支持 Bredesen 方案的科學研究中出現了多個危險訊號。迄今為止，證據並不支持其預防和逆轉認知能力下降的主張。面對不治之症，希望很重要，直覺的干預措施可能會令人信服。然而，不受支持的干預措施在醫學上、道德上或經濟上都不是良性的，特別是當其他方可能受益時。